Nel 1517 per volere di Lorenzo duca di Urbino , “capitano” della Repubblica fiorentina, figlio di Piero lo Sfortunato e nipote di papa Leone X , venne chiusa la loggia d’angolo del palazzo, ormai priva di utilità e significato, specie da quando i Medici, appena rientrati dall’esilio, vi avevano collocato quattro cannoni. Nelle arcate tamponate vennero inserite monumentali finestre dette “inginocchiate” appoggiate su grandi mensole, progettate da Michelangelo.
I soffitti del nuovo vano d’angolo e dello scrittoio contiguo furono rivestiti da stucchi dipinti (non più esistenti), una decorazione all’antica del tutto nuova a Firenze realizzata da Giovanni da Udine, artista attivo a Roma nella cerchia di Raffaello.
Forse contemporaneamente alla loggia, venne chiuso anche il portone settentrionale su via Larga, sostituito da un’altra finestra “inginocchiata”.

Papa Leone X commissionò a Baccio Bandinelli la statua di Orfeo che placa Cerbero col suo canto posta nel cortile del palazzo in sostituzione del David di Donatello.